Psikiyatrik bir hastalık geliştirmeye genetik olarak yatkın olabilir miyiz? Eğer moleküler analiz bizi aydınlatabilirse, bu tür bir çalışma, çok sık rastlandığı gibi, delilikten sorumlu bir genin araştırılması olmayacak-tır. Bu konudaki bir araştırma, kişinin verili bir patoloji geliştirmeye az ya da çok uygunluğunu belirleyen genom değişimlerini ortaya çıkartmaya çalışır. Bu risk etkenleri sayıca. çoktur ve tanımlanmaları zaman alacaktır. Bugüne kadar, bu tür bulgulan bildiren yayınlardan hiçbirinin doğrulandığı görülmedi. 1980'li yılların başından itibaren, moleküler biyoloji ve genetik analiz alanındaki gelişmeler, psikiyatrik hastalıkların incelenmesinde yeni bakış açılan sunmuştur. Aslında, patolojik süreçlerin ve belirtilen etkenlerin daha iyi anlaşılması, tedaviyle ilgili bazı ölçülere varmamızı sağlayabilir. Bu yüzden birçok araştırma ekibi yeni bir araştırma alanına atılmıştır: genetik risk etkenlerinin tanımlanması. Risk kavramı veya genetik yatkınlık, psikiyatrik hastalıkların da içine girdiği, çok etkenli hastalıklara özgüdür. Gerçekte, tek bir genin mutasyonundan kaynaklanan hastalıkların söz konusu olduğu durumlarda, bir kişi hastalığa yatkın değildir: ya patolojiden sorumlu zararlı bir mutasyon taşıyordur ve hastalanacaktır ya da taşımıyordur ve hastalanmayacaktır. Buna karşılık, psikiyatrik hastalıklarda bu kadar açık bir bağ yoktur. Bunlar sadece, genetik kısmı değerlendirilmeye çalışılan bazı etkenlere bağlı olarak gelişebilirler.

Bu, işlevsel bir değişikliğe ve bunun sonucunda da küçük ya da büyük bir hastalık geliştirme riskine sebep olan genom değişimlerine bağlıdır. Bu risk etkenleri nasıl tanımlanır? Her şey DNA'nın ve daha özel olarak bir kişiden diğerine değişiminin analiziyle başlar. Genom haritası sayesinde, her kişi için bir çeşit kimlik kartı oluşturulabilir. Bunlar gerçekte, genetik belirteç olarak adlandırabileceğimiz, bir kişinin karakteristik DNA değişimleridir. Nükleotitlerin tekrar sayısının aykırılığından, azot bazlı basit değişimlerden veya daha başka tanımlanabilir değişimlerden söz edilebilir. LOD (logarithm of the odds-tek sayıların logaritması) skoru istatiksel bir ölçümdür. Bu değer, önerilen varsayım (genetik bağlantı) ile ters varsayım (bağlantı yok) arasındaki olasılıklar ilişkisinin logaritmasıdır. Eğer Lod skoru 3'ten fazla ise ki bu bağlantının bağlantısızlıktan 1000 kere daha olanaklı olduğunu gösterir- tek bir gene bağlı hastalıklarda genelde, genetik bağlantı lehine karar verilir.

Yatkınlık veya risk etkenleri için nereye bakılması gerektiği bilinmediği için, bunların yerleri belirteçlere göre belirlenebilir. Bu yüzden, hastalık ve belirteçlerin aynı ailede nasıl bulunduğu üzerinde çalışılmaktadır. Eğer, klinik bulgular ve birbirinden bağımsız olarak geçmediklerini kanıtlayan verili bir belirteç arasında bir bağıntı kurulabilirse, bunun genetik bir ilişki olduğu söylenir. Bu durumda aranan yatkınlık etkeni söz konusu işaret noktasına yakın olmalıdır. Genetik ilişki analizi, istatiksel olarak yorumlanan bir skorun yardımıyla, işte bu bağıntıyı ölçer. Skor (lod skoru) kavramı, moleküler genetik kavramından çok daha eskidir. Tek bir gene bağlı hastalıklarda. bu genin yerinin belirlenmesi için, 1955 yılında Newton Morton tarafından ortaya atılmıştır.

Psikiyatrik hastalıklar farklı

Bu başarıların sarhoşluğunda, tek bir gene bağlı hastalıklar için kullanılan yöntemin, psikiyatrik hastalıklar gibi çok etkene bağlı hastalıklara da uygulanabileceği sanıldı. Bu konuda biraz acele edildi, çünkü bu yöntem, risk etkeninin taşınma biçimini belirlemeyi gerektiriyordu. Oysa bu, çok etkenli hastalıklar söz konusu olduğunda olanaksızdır. Ne bu etkenlerin sayısı, ne etkilerinin önemi, ne de ortaya çıkışlarındaki çevresel koşullar önceden bilinmemektedir. Buna rağmen, tek bir gene bağlı hastalıkların paradigması, dogmatik bir biçimde kendini da-yatmaya devam etmiştir. Ağır ve pahalıya mal olan birçok çalışma yorumlanamayacak sonuçlarla son bulmuştur.

Eğer çok etkenli hastalıkların incelenmesi için yapılan bağlantı analizi geçerliliğini korursa, bu analiz benimsenmelidir. Kullanılan analiz yöntemlerinde artık, taşınma biçiminin bilinmesine gerek kalmamıştır. Çok çeşitli yöntemler geliştirilmiştir ve bunlardan bazıları lod skorunu kullanmaktadır. Ancak kullanılan araç ne olursa olsun, belli bir hata payı dahilinde bir bağlantının (veya bağlantısızlığın) olduğu sonucuna varmak için, her zaman istatistiksel bir yöntem kullanılır. Buna karşın, yatkınlık etkeni ve belirteç arasındaki uzaklık değerlendirmesi artık yoktur sadece bağlantı test edilir.

Bütün bu yöntemler özünde zor bir problemle karşı karşıya kalır: Yanlış bir yargıya vararak bir yatkınlık etkeninin varlığına karar verme riski (olumlu hata) ile var olan bir etkenin tespit edilememesi (olumsuz hata) arasında bir uzlaşma nok ciddi çılgınlıklara varan geniş bir klinik alanı ktası bulmak. Olumlu hata riski, gerçekleştirilen test sayısıyla ve dolayısıyla bağlantının test edildiği belirteç sayısıyla arttığı için, genom üzerine yapılan her sistematik araştırmada bulunur. Psikiyatrik hastalıklar söz konusu olduğunda bu zorluk artar; çünkü testlerin sayısı çoğalmıştır. Gerçekte bu hastalıkların, hafif bunalımlardan çovardır. 0 halde, aynı genetik determinizmden yola çıkan bir sınıflandırma yapmak özellikle zordur. Bu hastalıklar üzerinde çalışan araştırma ekiplerinin sayısı çok önemli hale gelmiştir. Ve bu ekipler testlerin sayısını on katına çıkarmak için çalışmaktadır.

Nasıl bir çalışma stratejisi?

Bioistatikçiler olumlu hata olasılığını azaltmak için, bağlantı analizlerinde gerçekleştirilen testlerin sayısını da hesaba katmak gerektiğini belirtiyorlar. Bu, bağlantının olduğunu söylemeye izin veren skor değerini yükseltmeye yarar. Bu durumda tam tersi bir sorun oluşur. Bu değeri yükseltirken tehlike, etkisi olan genetik etkenleri artık bulamamaktır. Oysa, birçok etken birbirini etkilediğinde ve bu etkenler çevreden kaynaklandığında, var olan güç zaten zayıftır. Psikiyatrik hastalıklar için, aile çevresinin etkisini genetik etkiden ayırt etmek özellikle zordur. Eğer bir çocuğun ebeveynlerinden birinin, hatta ikisinin de bir hastalığı varsa, bu çocuk daha yüksek bir genetik risk taşıdığı gibi, elverişsiz çevrenin de mirasçısıdır.

Bu koşullarda epidemiyolog genetikçiler için bir çalışma stratejisi oluşturmak çok zordur. Biliyoruz ki, geniş medyatik yankı uyandıran araştırmalar ile çelişen bulgular, çeşitli güçlüklerle karşılaşmak-

tadır ve bunların yayınlanması zordur. Psikiyatri alanındaki yayınların çoğu, genomun değişik bölgelerindeki genetik bağlantılar konusunda tam olarak doğrulanmayan yargılara varmaktadır. Bu konuda Maryland Akıl Sağlığı Enstitüsü'nden Steve 0. Moldin~in şizofreniyle ilgili makalesi ve Stanford Universitesi Genetik Bölümü'nden Neil Risch ve David Bostein 'in manik-depresif üzerine yazdıkları makale okunmalıdır.

Psikiyatrik hastalıklarda risk etkenlerinin tanımlanmasındaki metodolojik anlaşmazlıklar neden ortaya çıkar? Bunlardan biri, incelenecek aile yapısı tipinin seçimiyle ilgilidir. Küçük yapılar (kız kardeş veya erkek kardeş çiftleri), tek bir gene bağlı hastalıklarda daha çok önem verilen geniş soy incelemelerinin üstüne geçmeye başlamıştır. Küçük yapılarda yapılan. bu araştırmalar, incelenen klinik alanı daraltmaya izin verir.

Esasında bir genetik belirteç bir risk etkenine çok .yakınsa, genetik belirteçle hastalığın belirtisi arasında, sadece aile seviyesinde değil, aynı zamanda nüfus seviyesinde de bir bağıntı var olabilir. 0 zaman hastalıkla belirteç arasında bir eşleştirmeden söz edilir. Bu durumda test, bir hasta grubundaki belirteç biçimlerinin kontrol grubununkilerle karşılaştırılmasına dayanır.

Philadelphia Üniversitesi Genetik Bölümü'nden R. Spielman ve meslektaşları, aynı zamanda yapılacak bir bağlantı ve eşleştirme testini ilk önerenler olmuşlardır. Neil Rish'in ekibi ise genom üzerine sistematik araştırmaların yararlarını değerlendiren ekip olmuştur. Birçok çalışma, olumlu hata sorununun (milyonlarca test sebebiyle) ne kadar arttığını fark etmeden, biraz acele edilerek yapılmıştır.

Analizin gücünü artırmanın bir yolu, Steve 0. Moldin'in çok doğru bir şekilde yaptığı gibi, klinik kriterleri ve incelenen belirteçleri, büyük ölçekli bir işbirliğinde birleştirmektir. Bir diğer strateji ise, testlerin sayılarını azaltarak, bütün bir genomla ilgilenmek yerine sadece bazı gen-ler üzerinde çalışmaktır.

'Aday' genler

ULA sistemi, organizmanın bağışıklık sistemine müdahale eden bir gemiler bütünüdür. "Aday" olarak adlandırılan bu gemiler, işlevleri için seçilebilir. Bu şekilde, yakalanma riskinin bu genlerin değişik ifadelerinden kaynaklanıp kaynaklanmadığı test edilir. Böylece, HLA sistemi genlerinin ve insüline bağlı diabetteki insülin geninin, veya Alzheimer hastalığındaki apoliprotein E'nin rolü gösterilmiştir. Psikiyatrik hastalıklar için nörotranmisyondaki gemiler iyi 'aday'lardır. Genetikçiler ile fızyopatolojistler arasındaki işbirliği, üzerinde çalışılacak genlerin seçimine yardımcı olur. İlk önce yapılması gereken, hastalıkla ilintili genetik bağlantıları gösteren bölgelerdeki gemileri inceleyebilmek için genomun sistematik bir taramadan geçirilmesidir.

Moleküler genetikteki ve bilgisayar alanındaki hızlı gelişmeler genom üzerindeki çalışmaları artırmıştır. Bunları durdurmaya çalışmak boşunadır. Ama, hastalar ve aileleri için yanlış umutlar vermemek veya hatalı yorumlar yapmamak önemlidir.

Dolayısıyla, delilik geninden -ve aynı şekilde diabet geninden- bahsetmekten vazgeçelim. Böyle bir sadeleştirme, genetik risk etkeni kavramının kendisini de bulanıklaştırmakta ve yanlış bir görüntü ortaya çıkarmaktadır.

(*) Uluslararası Genetik Epidemniyoloji Derneği (IGES) başkanı. Aynı zamanda bu konuda bir araştırmayı da yönetiyor.